另一方面，PDAC基质包括复杂的细胞成分，如癌相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞和胰腺星状细胞（PSCs），以及非细胞成分，如胶原蛋白、透明质酸和纤维连接蛋白。过度增生的基质会加剧缺氧、酸性和免疫抑制微环境，促进肿瘤生长。在这种复杂的肿瘤微环境中，TGF-β/SMAD信号通路起着关键作用。TGF-β/SMAD信号通路在激活CAFs和PSCs方面发挥关键作用，这些细胞在被激活后会分泌大量胶原蛋白和透明质酸。胶原蛋白和纤维连接蛋白是细胞外基质（ECM）沉积的主要蛋白质，而过度的ECM沉积会压迫肿瘤血管，严重影响淋巴引流，并与过度增殖的肿瘤细胞一起形成与平均动脉压相当的间质压力，排斥药物。此外，血管系统的崩溃导致肿瘤内氧气供应不足，形成梯度缺氧微环境。因此，TGF-β/SMAD信号通路间接加剧了肿瘤的缺氧。在缺氧微环境中，肿瘤细胞过表达谷胱甘肽（GSH）以解毒活性氧（ROS），保护肿瘤细胞免受氧化损伤，降低化疗的效果。同时，在缺氧环境中，肿瘤细胞通过糖酵解产生大量乳酸，形成酸性微环境。肿瘤中积累的乳酸可以抑制CD8+ T细胞和自然杀伤细胞，同时促进FOXP3+调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能。此外，致密的基质形成了物理屏障，阻碍了CD8+ T淋巴细胞的浸润。因此，TGF-β/SMAD信号通路也间接加剧酸性微环境和免疫抑制微环境。更严重的是，TGF-β/SMAD信号通路还会直接导致免疫抑制。大量研究表明，TGF-β/SMAD信号通路的过度激活会诱导M1型肿瘤相关巨噬细胞（M1 TAM）向M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2 TAM）转化，增加Tregs的比例，并抑制CD8+ T细胞。总之，PDAC的致密基质形成的物理屏障与缺氧、酸性和免疫抑制微环境密切相关。因此，直接干预TGF-β/SMAD信号通路可以改变肿瘤微环境，并与吉西他滨治疗相结合，取得显著效果。
蒋晨、孙涛团队开发可触发转胞吞纳米粒克服胰腺癌基质屏障和重塑免疫抑制微环境
